一文读懂NMN

NMN分子结构

NMN词典

NMN是NAD+的前体

       NAD+又叫辅酶Ⅰ，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又称二磷酸烟苷，存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成；NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物（DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物）。

NAD+对人体的主要影响

       三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的最终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环在体内提供了超过95%的能量，是生命体的能量枢纽。

三羧酸循环

富含NMN的食物

       NMN是人体内固有的物质（详见：NMN体内代谢途径），一些水果和蔬菜也富含，Cell杂志统计了一些常见食物的NMN含量。

食物中NMN含量

备注：NMN的测定采用高压液相，范围值取不同获取方式的最小平均值。

数据来源： Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13, p.795(12)

       根据FDA的等效原则，一个70Kg的成年人每天应补充600mg的NMN，一个成年人补充同等量的NMN，则需要吃掉32~128kg的毛豆，或者54~240kg的西兰花。而且这还是在保证完全吸收的情况下，这显然是不现实的，补充非食物来源的NMN显得尤为重要。

NMN在人体内的代谢途径

       NAD+早在1904年发现并命名，其功能被持续发现，围绕NAD+的研究诞生了六位诺贝尔奖得主，所以NAD+有叫诺加因子。

       NMN作为NAD+的前体，其功能也是通过NAD+来体现，NNM和NAD+的代谢是联系在一起的。NAD+在人体内的有三个独立的代谢途径：Preiss-Handler途径、从头合成途径和补救合成途径。（1）

NAD+三个独立代谢途径

数据来源: NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration‍

4.1，Preiss-Handler途径

       1957~1958年由Preiss及Hsndler发现，因此命名为Preiss-Handler途径。该途径从烟酸开始，经过烟酸磷酸核糖基转移酶（NAPRT）催化变成烟酸单核苷酸，经过NMNATI1~3酶的催化，变成烟酸腺嘌呤二核苷酸，然后再被催化成NAD+。

4.2，从头合成途径

       该途径又叫犬尿氨酸途径。从食物中摄取的色氨酸开始，依次经过N-甲酰犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、5-羟基-2-氨基苯甲酸、ACMS后变成喹啉酸，然后喹啉酸进入Preiss-Handler途径。色氨酸转成N-甲酰犬尿氨酸的IDO和TDO途径是从头合成途径的限制性步骤，ACMS也可以进入三羧酸循环。

4.3，补救合成途径

       NAD+经过三个消耗途径（sirtuins,PARPs, and the cADPR ）后变成烟酰胺，然后经过NAMPT催化后，变成NMN，NMN同样通过NMNAT1~3酶的催化转变成NAD+完成循环。有研究表明补救合成途径产生NAD+占人体NAD+总量的85%，补救合成途径中NAMPT酶是这个循环的限制步骤。NAD+的含量在这三个独立途径下保持平衡，补救合成途径是人体NAD+主要来源。NAD+会在一个75kg的成年人体内重复合成2~4次达到3g的水平。（2)

NAD+水平随着年龄降低

       NAD+对人体健康发挥着根本性的影响，但是随着年龄的增长NAD+在人体内的含量逐渐降低，线粒体和细胞核之间的交流受损，NAD+的减少也损害了细胞产生能量的能力，从而导致衰老和疾病，这也可能是我们变老的原因。（3）

NAD+的降低带来一系列健康问题

       研究发现随着年龄的增长NAD+骤减的原因是随着年龄增长NAD+消耗路径中的CD38对NAD+的消耗成倍增加，也能导致NAD+在人体内的含量降低。（4）

NAD+补充方式

6.1 NAD+补充方式比较

       从补充NAD+的角度来讲，可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平，烟酸（NA）和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红，而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用。（5）烟酰胺（NAM）会造成对Sirtuins的抑制从而引起肝脏中毒。（6）

       烟酸通过Preiss-Handler途径变成NMN，而色氨酸通过从头合成途径变成NMN，烟酰胺和NMN/NR通过从补救合成途径变成NMN，而补救合成途径生成的NAD+占到体内NAD+来源的85%，显然作为补充合成途径的关键物质NMN/NR是补充体内NAD+的理想选择。由于NAMPT是补充合成路径的限速酶，补充烟酰胺（NAM）无法绕过NAMPT的瓶颈，NNM/NR是一个更有竞争力的选择。

6.2 NR和NMN补充NAD+的方式比较

       与其他物质而言，NMN和NR是补充NAD+更直接的途径。NR进入人体内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN，而且线粒体内没有NPK1和NPK2的酶使NR转成NMN。（7）更为关键的是，NR口服后，大部分并不是转变成NMN，而是被消化成了NAM：

       “口服NR增加了NAM，而NMN保持不变。”（8）

       “证据表明，在吸收发生前NR被转化成了NAM，这个反应是限制步骤。”(9)

       “在到达组织或被吸收之前，NR被转化成了NAM。”(10)

口服NR后血液中NR/NAM/NMN的变化

来源：Effects of a wide range of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet

       口服的NR在体内被消化成NAM，依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制，补充NAD+的能力有限。综上所述，补充NMN是补充NAD+*直接，*有效的手段。

NMN是补充NMN*有效的方式

7.1，NMN是补充NAD+*直接的方式

       相较NAD+的其他补充方式，NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈，可以迅速补充体内NAD+，在一个2017年的研究中补充NMN四天后，体内的NAD+和SIRT1的活性显著增加，服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高于没有服用NMN的年轻小鼠。（11）

7.2，NMN无任何副作用

       NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，纯天然无害。研究证实，补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性，口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响，是直接改变了NAD+在体内的水平。（12）

加入NR、NMN和对照组后补充合成相关酶的变化

来源：The NAD+ PrecursorNicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects againstHigh-Fat Diet-Induced Obesity‍

7.3，NMN可以被迅速吸收

       NMN在体内的吸收非常迅速，可以迅速提高体内NAD+水平：（13）

       A，通过消化系统完好无损地吸收；

       B，2~3分钟进入血液；

       C，15分钟内提升组织中的NMN含量；

       D，迅速提升血液、肝脏等器官中的NAD+水平；

口服NMN后NMN和NAD+浓度曲线

数据来源：Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice.Cell Metabolism, v.24, no.6, 2016 Dec 13,p.795(12)‍

NMN对健康的重要影响

8.1，物质和能量代谢

       NMN进入体内变成NAD+后对能量和物质代谢产生重要作用。仅就三羧酸循环而言，三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的*终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环同时为有机体提供了大量能量是有机体能量枢纽。线粒体内的辅酶I（NAD）在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH)，1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP，是细胞生命活动能量的重要来源。

8.2， 预防年龄相关的生理衰退

       许多研究已经证实，NAD+在人体内的含量降低随着年龄降低[14][15]，补充NMN的小鼠表现出体重减少、能量增加、更好的血糖控制水平，NMN扭转了年龄造成的生理性衰退。而NAD+的消耗酶（PARP、cADPR和Sirtuins）在代谢，炎症，应激和损伤反应的生物过程中发挥重要作用，对调节细胞周期和抗衰老有重要作用。一般研究认为NMN抗衰老的机制是通过以下三个利用NAD+的酶来发挥作用。

8.2.1， DNA修复酶

       NAD+是ADP核糖基转移酶或核糖基聚合酶（PARP）的唯一底物，PARP位于多种细胞细胞核内，当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时，DNA单链会发生断裂，PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD+)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上，同时生成烟酰胺(Nam)，这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。[16][17]有研究表明PARP对治疗癌症有积极作用，在各种癌症相关过程中发挥多功能作用，包括DNA修复，重组，细胞增殖或细胞死亡。[18]哈佛大学医院的Sinclari博士研究发现：补充NMN修复了辐射对小鼠DNA的损伤，使得它与健康小鼠无异。[19]

8.2.2， 环ADP核糖合成酶

       NAD+是环ADP核糖合成酶(cADPRsynthases)或环核糖聚合酶（cADP合酶）的唯一底物。环ADP核糖合成酶由一对细胞外酶组成，称为淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以NAD为底物生成环ADP核糖，是细胞周期和胰岛素的第二信使。[20]

8.2.3，去乙酰化酶

       NAD+是长寿Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在于哺乳动物中，由275个氨基酸组成，有7种不同的亚型（SIRT1-SIRT7)，SIRT3-SIRT5存在线粒体中，SITR6和SITR7存在于细胞核中，SITR1存在于细胞质中。Sirtuins在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用，故被称为长寿蛋白。[21][22]SIRT1可激活PARP-1来进行DNA双链的高效修复，SIRT13~5可以作为肿瘤的抑制物。[23]

来源：Sirtuinsin mammals: insights into their biological function

8.3， 改善2型糖尿病

       2型糖尿病是现在社会的一种流行病，研究认为是高热量和久坐摧毁了我们身体对糖的天然代谢途径。一种机制认为高热量食物的摄取摧毁了NAD+的合成代谢，补充NMN可以增加胰岛素的敏感性，改善年龄诱导的葡萄糖耐受不良。[24]

8.4，预防神经退行性疾病（帕金森、老年痴呆症）

       现在研究普遍认为轴突变性是引发神经退行疾病（如帕金森病，阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化）的原因。在神经元损伤之后诱导多个转录物，包括NRK2增加超过20倍，其催化合成NAD +，以补偿应答来提高NAD +水平。实验证明通过补充NAD+，提高了对创伤脑损伤[25]、帕金森[26]和肌萎缩侧索硬化症[27]的神经保护，是神经肌肉正常化延缓记忆衰退。[28]阿尔茨海默病表现出NAMPT减少和神经干细胞分化受损，极高NAMPT活性或补充NAD+后，减少了β-淀粉样蛋白含量的增加[2]9，通过PGC-1α介导的β-分泌酶（BACE1）降解和诱导线粒体生物合成来改善阿尔茨海默病。[30]